Un accident de voiture, la nuit, sur Mulholland Drive, célèbre route qui traverse Hollywood. La seule survivante, Rita, se dégage de son véhicule et marche vers la ville. Quand elle reprend ses esprits, c'est pour réaliser qu'elle a perdu la mémoire: elle ne sait qui elle est, d'où elle vient... Elle rencontre une jeune Australienne venue à Hollywood pour devenir actrice qui tente de l'aider. Une entrée en matière assez classique qui dérive rapidement vers un univers onirique d'une obsédante lenteur, à l'atmosphère épaisse, angoissante et sensuelle.