Les personnages des volets précédents, Ratchet, Clank ainsi que Qwark, reprennent du service dans ce nouvel opus. La nouveauté réside dans son mode de jeu d'inspiration "tower defense" : seul ou deux, il faut faire face à des vagues d'ennemis en protégeant sa base et en utilisant avantageusement les armes et autres objets mis à disposition.